由Freiburg大學(xué)生物學(xué)博士領(lǐng)銜的國際研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》期刊發(fā)表研究，揭示了反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE1如何利用細(xì)胞蛋白激活自身，該現(xiàn)象常見于異常增殖狀態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)解析了細(xì)胞的防御機(jī)制，該機(jī)制能有效阻止異常組織形成及持續(xù)的免疫調(diào)控失衡等后果。
基因組的“潛伏者”
情報(bào)領(lǐng)域所稱的“潛伏者”，指長期隱匿于社會直至被激活的特工。人類基因組內(nèi)存在大量具有相似特性的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。這些可能源自數(shù)百萬年前病毒入侵的遺傳元件，僅攜帶基礎(chǔ)遺傳指令，可在特定條件下從基因組DNA轉(zhuǎn)錄并逆轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生新的拷貝重新插入基因組中。在此過程中，它們會劫持人類細(xì)胞的酶系統(tǒng)。
LINE1作為其中分布最廣的類型，占據(jù)基因組總量的近20%。其激活后將自我復(fù)制并重新整合至基因組新位點(diǎn)，從而可能破壞基因結(jié)構(gòu)或功能，干擾細(xì)胞的正?；顒印１M管這種現(xiàn)象可能增加基因組多樣性，但其活動若過度則可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定或細(xì)胞癌變等有害后果，尤其在病理性增殖過程中。此外，活躍的LINE1可能觸發(fā)細(xì)胞識別病毒核酸通路（如cGAS-STING），導(dǎo)致持續(xù)性炎癥反應(yīng)或自身免疫樣狀態(tài)等免疫調(diào)控失衡。在進(jìn)化歷程中，人類細(xì)胞已發(fā)展出多重抑制機(jī)制，但LINE1自身的激活原理始終成謎。
蛋白調(diào)控機(jī)制
本研究闡明關(guān)鍵機(jī)制：LINE1會招募細(xì)胞內(nèi)的假激酶NRBP1。假激酶是指結(jié)構(gòu)類似激酶但缺乏催化活性的蛋白質(zhì)。鑒于LINE1過度復(fù)制對細(xì)胞存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)胞通過進(jìn)化發(fā)展出反制策略：其旁系同源蛋白NRBP2能夠與NRBP1形成異源二聚體，進(jìn)而靶向NRBP1，使其被細(xì)胞的降解系統(tǒng)（如蛋白酶體）識別并清除。
NRBP2通過降解NRBP1來發(fā)揮其抑制LINE1的作用，從而有助于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。此前學(xué)界僅關(guān)注二者在異常增殖過程中的差異性表現(xiàn)，其功能機(jī)制尚未明確。進(jìn)化溯源表明，NRBP2調(diào)控LINE1的功能可能是在演化晚期獲得的，其作用在于拮抗NRBP1促進(jìn)LINE1活動的效應(yīng)。
期刊：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-025-61626-z
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