近年來，微生物組研究已經開始將重點從微生物本身轉移到它們產生的分子上。畢竟，正是這些分子直接與人體細胞相互作用，影響人體健康。但是，試圖確定哪些分子是由人體微生物群產生的，是相當具有挑戰(zhàn)性的。一項典型的代謝組學研究只能表征人類微生物組樣本中約10%的分子數據。
在發(fā)表在《Nature》雜志上的一項新研究中，加州大學圣地亞哥分校的微生物組學專家首次提出了一種他們稱之為“反向代謝組學”的新方法。這項技術結合了有機合成、數據科學和質譜法，以更好地了解微生物群分泌的分子以及它們如何影響人類健康。
在逆向代謝組學的首次應用中，科學家們發(fā)現了數百種以前從未在人體中觀察到的分子。利用這些新數據，他們能夠識別炎癥性腸?。?/span>IBD）的新代謝組學特征。作者說，這些分子有一天可以作為診斷IBD的生物標志物，或者作為幫助治療這種疾病的潛在治療靶點。
圖片信息：第一作者EMILY C. GENTRY博士是加州大學圣地亞哥分校DORRESTEIN實驗室的博士后研究。
“我們知道微生物組很重要，但我們不知道微生物會產生什么樣的分子，也不知道它們對人體有多大的影響，”資深作者、加州大學圣地亞哥分校斯卡格斯藥學院教授 Pieter C. Dorrestein博士說。“反向代謝組學幫助我們評估是否可以在樣本中找到特定的分子，預測哪些微生物正在產生它們，并將這些代謝組學特征與健康和疾病聯(lián)系起來。”
在典型的代謝組學研究中，研究人員將使用一種稱為質譜的工具來尋找樣本中的不同分子。在這項技術中，每個分子都有自己的“條形碼”，可以通過它來識別。然而，科學家們需要知道這些條形碼代表了什么來描述樣本的內容，這仍然是一個挑戰(zhàn)。
在這項新研究中，Dorrestein實驗室的研究人員采用了一種倒退的方法。第一作者Emily C. Gentry博士現在是弗吉尼亞理工大學的助理教授，她使用有機合成技術首先從四類感興趣的分子中生產了數千種不同的合成分子，然后定義了它們的條形碼。
然后，研究人員利用公開可用的代謝組學數據，包括以前通過克羅恩和結腸炎基金會收集的數據，并在這些數據中搜索新的條形碼。研究結果顯示，145種合成膽汁酸存在于公共數據的生物樣本中，其中139種以前從未被描述過。
“如果你讀一本生物教科書，這些分子都不會出現在里面，”Dorrestein說。“它們不僅對我們對人類生理學的理解是全新的，對科學來說也是全新的，這真是太神奇了。”
Gentry和他的同事隨后比較了來自不同患者群體樣本的代謝組學特征，發(fā)現一種合成的微生物分子——膽汁酰胺類——與IBD之間有很強的聯(lián)系。這種關聯(lián)隨后在多個隊列中得到驗證，支持了這些分子可能參與IBD病理的觀點。
仔細觀察后，科學家們注意到，克羅恩病患者的某些膽酰胺酸水平升高，特別是當他們有活躍的癥狀時，但潰瘍性結腸炎患者的情況并非如此。像這樣的模式有一天可以用來幫助區(qū)分和診斷特定類型的IBD。
然后，研究人員開始探索這些分子如何影響腸道健康。另外的實驗表明，幾種膽酰胺化合物可能通過失調T細胞功能來促進腸道炎癥。例如，一種微生物化合物使一種已知與克羅恩病發(fā)病機制有關的關鍵細胞因子增加了6倍。
Gentry說：“我們正在使用有機合成和數據科學來更好地了解我們的身體在分子水平上是如何工作的。”“我們也是第一批利用公開的代謝組學數據發(fā)現新的人體分子的研究之一。隨著越來越多的代謝組學數據公開，反向代謝組學將變得更加有用。”
作者說，他們所描述的分子有一天可能會激發(fā)治療IBD的新療法。例如，患者可能會服用含有分泌特定分子的活微生物的藥丸，或者服用抑制這些與疾病相關的分子相互作用的酶的藥物。
克羅恩和結腸炎基金會的轉化研究和IBD風險投資高級副總裁Hurtado-Lorenzo博士說：這是我們精確營養(yǎng)計劃的一項非凡成就，在該計劃中，Dorrestein博士先前證明了反向代謝組學可以識別與IBD患者疾病嚴重程度相關的食物代謝物。“現在，這項開創(chuàng)性的工作已經進一步發(fā)展到發(fā)現新的代謝物，這些代謝物在IBD的診斷和治療應用中都有潛力。”
該研究的共同作者包括：加州大學圣地亞哥分校的Morgan Panitchpakdi、Pedro Belda-Ferre、Marvic Carrillo Terrazas、Hsueh-han Lu、Simone Zuffa、Julian Avila-Pacheco、Damian R. Plichta、Allegra T. Aron、Mingxun Wang、Alan K. Jarmusch、Mashette Syrkin-Nikolau、Brigid Boland、Amy Hemperly、Niels Vande Casteele、Hiutung Chu、Rob Knight和Dionicio Siegel；賓夕法尼亞州立大學的Stephanie L. Collins, Fuhua Hao和Andrew D. Patterson；北卡羅來納州立大學的Allison K. Stewart和Erin S. Baker；美國國立衛(wèi)生研究院的 Tingting Yan和Frank J. Gonzalez;Hera Vlamakis, 來自麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的Clary B. Clish和Ramnik J. Xavier；以及馬薩諸塞州總醫(yī)院的Ashwin N. Ananthakrishnan。
期刊：Nature
